Интрахепаталната холестаза на бременността (ИХБ), наричана още акушерска
холестаза, е преходен тип холестаза, характеризираща се със: 1. силен сърбеж по
време на бременност (обикновено започващ през втория или третия триместър), 2.
повишени нива на АЛАТ и жлъчни киселини на гладно и 3. отшумяване на симптомите
и лабораторните oтклонения в рамките на 4-6 седмици след раждането. Честотата на
ИХБ е по-ниска в Европа (приблизително 1%) и се запазва стабилна през годините.
Общата честота има тенденция да бъде по-ниска при жените от бялата раса. Доказана
е ролята на естрогенът и прогестеронът в развитието на ИХБ. Основна клинична изява
на ИХБ е новопоявил се сърбеж (пруритус) във втори или трети триместър. Въпреки че
пруритусът може да предшества лабораторните изяви на болестта, изследване на
чернодробните ензими е редно да се извърши при всяка бременна с оплаквания от
сърбеж. Урзодеоксихолиевата киселина (УДХК) в доза 10-20 мг/ кг е показана като
първа линия за лечение на ИХБ, независимо от последните данни, поставяйки под
съмнение резултатът от терапията. Рискът от фетални усложнения (предтерминни
раждания, асфиксия) е по-висок при нива на жлъчните киселини > 40 μmol/L, а
честотата на мъртвородилите се плодове се повишава при нива > 100 μmol/L. Нивата на
серумните жлъчни киселини имат отношение за иницииране на родоразрешението.
Представяме случай на акушерска холестаза при 31-годишна жена успешно
менажиран до раждането на жив плод и протекъл без усложнения постпартален
период.
Ключови думи: Интрахепатална холестаза, акушерска холестаза, жлъчни киселини,
АЛАТ, сърбеж
Интрахепаталната холестаза на бременността (ИХБ), наричана още акушерска
холестаза, е преходен тип холестаза, характеризираща се със: 1. силен сърбеж по
време на бременност (обикновено започващ през втория или третия триместър), 2.
повишени нива на АЛАТ и жлъчни киселини на гладно и 3. отшумяване на симптомите
и лабораторните отклонения в рамките на 4-6 седмици след раждането [1,2].Първите
данни за ИХБ в литературата датират от 1883 г., когато учените описват състояние на
повтаряща се жълтеница при бременност, която изчезва след раждането [3]. Приема
се, че се дължи основно на повишените нива на стероиди в майчиния серум и
вторично - на дисфункция в чернодробните ензими, предизвикващи смущения в
жлъчната функция. Десетилетие по-късно финландски изследователи съобщават за
повишена смъртност, фетален дистрес и попадане на мекониум в амниотичната
течност при някои от бременните [5]. В началото на 90-те години на миналия век
интересът към връзката между холестазата и интраутеринната смърт на плода се
увеличава. Fisk и Storey са едни от първите, които съобщават за такава връзка, но
причинно-следственият механизъм до голяма степен остава загадка[6]. Едва през
последните 15 години се появяват и първите по-съществени данни от различни
кохортни проучвания за негативни перинатални резултати при бременни, страдащи от
интрахепатална холестаза.
Честотата на ИХБ варира в широки граници в зависимост от географското
местоположение и етническата принадлежност[7]. Най-често се среща в Южна
Америка, особено в Чили, където ранните доклади описват обща честота от 10%, като
се наблюдават по-високи нива при жени от араукански индийски произход[6]. По
данни от последни проучвания честотата е спаднала до 1,5-4%. В Европа тя е
приблизително 1% и се запазва стабилна през годините. Общата честота има
тенденция да бъде по-ниска при жени от бялата раса с изключение на специфични
скандинавски групи, за които се смята, че имат групиране на гени, обуславящи
развитието на холестазата.
ИХБ е най-характерна за южноамерикански и северноевропейски етнически
групи, при многоплодна бременност, напреднала възраст на майката, бременност,
настъпила след ин витро оплождане, инфекция с хепатит С или друго чернодробно
заболяване и фамилна анамнеза за ИХБ[8]. Наблюдава се и известна сезонност при
развитие на ИХБ - предимно в зимните месеци.
Известна е ролята на екзогенните естрогени за развитието на интрахепатална
холестаза без хепатит. Различни проучвания посочват репродуктивните хормони
(естроген и прогестерон) като част от етиологията на заболяването. ИХБ се среща по-
често при пациентки, приемащи екзогенен прогестерон. Доказано е и в животински
модели, които демонстрират, че екзогенният естроген намалява експресията на някои
транспортни протеини на жлъчните киселини, както и, че прогестероновите
метаболити инхибират Фарнезоид X рецепторите (рецептори, които потискат
въглехидратния и липидния метаболизъм) [9,10]. Поради тези причини се приема, че
естроген- и прогестеронемията по време на бременност играят основна роля в
патогенезата на болестта. Допълнително доказателство е и доминиращата изява на
ИХБ в третия триместър и при многоплодни бременности, когато концентрацията на
половите хормони е най-висока. Причината за честотата на ИХБ в различните
популации обаче остава загадка. Смята се, че значение има генетичната
предразположеност при отделните раси и народности.
Основна клинича изява на ИХБ е новопоявил се сърбеж (пруритус) във втори
или трети триместър [11]. Най- често започва от дланите и стъпалата преди да стане
генерализиран. Влошава се през нощта, при психологически стрес и с напредване на
гестационната възраст. Пруритусът се подобрява при ниски температура и обикновено
отшумява няколко дни след раждането. Физикалният преглед може да разграничи ИХБ
от различни дерматози на бременността.
Въпреки че сърбежът може да предшества лабораторните изяви на болестта,
изследване на чернодробните ензими е редно да се извърши при всяка бременна
жена с оплаквания от сърбеж[12,13]. Диагнозата ИХБ се поставя при необясним
пруритус и повишени серумни концентрации на жлъчни киселини (>11 μmol/L).
В международен план липсва конкретен консенсус относно диагностичните
критерии за ИХБ. The South Australia Maternal and Neonatal Community of Practice
(SAMNCP) предлагат като стойност на жлъчни киселини >15 μmol/L за поставяне на
диагнозата. Американският колеж по гастроентерология определя за достоверно
стойност >10 μmol/L. Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) не предлагат
конкретни числа, но публикуват обзорна статия, в която споменават гранични
стойности между 6 и 20 μmol/L като такива, насочващи клиницистите към диагноза
ИХБ.Може да се наблюдават стойности на аминотрансферазите до около 10 пъти над
горната референтна граница(ГРГ), билирубинът най-често е >100 μmol/L, Гама-
глутамилтрансфераза (ГГТ) рядко е повишена, а протромбиновото време (PT) е
нормално, освен ако няма малабсорбция на витамин К [13,14]. Чернодробната
биопсия не е показана.
Урзодеоксихолиевата киселина (УДХК) в доза 10-20 мг/кг се прилага като първа
линия за лечение на ИХБ [15,16]. УДХК подобрява сърбежа и регулира чернодробните
ензими при 67-80% от пациентките, но не и феталните усложнения спрямо плацебо.
Ако отговорът на фона на УДХК е недостатъчен 14 дни след инициирането на
терапията, дозата може да се увеличи на 21 мг/кг/дневно максимална доза. Най-често
съобщаваните нежелани реакции включват замайване и гадене. Последните данни
показват, че УДХК може би няма предимства пред други терапевтични средства и
плацебо, тъй като изглежда е ефективен медикамент само за подобряване на леки
симптоми в подгрупата пациентки с нисък риск от мъртвораждане (>40 μmol/)[21].
Дексаметазон (12 мг/дневно за 7 дни) подобрява белодробната зрялост на
плода, но е неефективен за сърбежа и повишената стойност на АЛАТ. Следователно
използването му при ИХБ не се препоръчва. S- Аденозил- L- Метионин е по-малко
ефективен от УДХК, но може да има адитивен ефект [17]. Това важи също и за
Рифампицин в доза 300-1200 мг/дневно (при нормални чернодробни ензими). Двете
вещества се препоръчва да се използват при недостатъчен отговор с УДХК.
Голямо кохортно проучване показа, че родоразрешението в 36-та гестационна
седмица намалява риска от мъртво раждане в сравнение с лечение (4,7 срещу 19,2 на
10 000) и, че рискът от смъртност нараства прогресивно след 36 гестационна седмица
[18].
Освен гестационната възраст серумните нива на жлъчните киселини са
свързани с лоши неонатални резултати. Фетални усложнения (преждевременни
раждания, асфиксия) са повишени при нива на жлъчните киселини > 40 μmol/L, а
честотата на мъртвородените плодове се повишава при нива > 100 μmol/L[19,20].
Препоръките на отделни статии определят следните стъпки при различни нива на
серумните жлъчни киселини: Родоразрешение 37 г.с. до 39 г.с. при нива на жлъчните
киселини > 40 μmol/L без други рискови фактори; Родоразрешение в 36 г.с. до 37 г.с.
при жлъчни киселини между 40 и 99 μmol/L и без други рискови фактори. При жлъчни
киселини над 100 μmol/L се препоръчва родоразрешение в 36 г. с. поради повишения
риск от мъртвораждане. Може да се обмисли родоразрешение между 34 и 36 г.с.,
когато развитието на плода го разрешава, когато жлъчните киселини трайно са над 100
μmol/L, когато чернодробната функция е нарушена и, когато сърбежът е нетърпим[22].
Клиничен случай:
31- годишна жена, бременна за първи път, постъпва в стационара на II САГБАЛ
„Шейново“ в 30 г.с. с оплаквания от сърбеж по цялото тяло, най-силно изразен по
дланите и ходилата, обострящ се нощем, както и отделяне на ахолични изпражнения.
Пациентката предоставя следните лабораторни изследвания: ALAT – 723.0 U/l; ASAT –
300 U/l; директен билирубин: 8 μmol/l; уробилиноген в урина – 16 umol/l; жлъчни
киселини в кръвта – 30 μmol/l. Изследваха се HBsAg, anti- HCV и anti- HAV-
отрицателни. От амнестичните и лабораторните данни се прие, че се касае за
акушерска холестаза. Започна се венозна терапия с Адеметионин 2х500 mg i.v.,
включиха се хепатопротектори и Урзодезоксихолиева киселина в доза 3 капсули по
250 мг (750 мг/ дневно). На трети и пети ден се проведоха контролни изследвания с
данни за спад на стойностите: ALAT 560 U/l – 480 U/l, ASAT 190 U/l- 129 U/l,
уробилиноген в урината- в норма, жлъчни киселини в кръвта- 14 μmol/l – 10 μmol/l.
Пациентката се дехоспитализира с дадени насоки за продължаване на терапия с УДХК
в доза 3 капсули по 250 мг.
Пациентката отново постъпва в стационара в 36 г.с. с нерегулярни маточни
контракции. В периода между двете хоспитализации са изследвани двукратно жлъчни
киселини в кръв - 9 μmol/l и 11 μmol/l. От параклиниката при настоящата
хоспитализация са установени следните лабораторни резултати: ALAT – 47.0 U/l; ASAT –
21U/l; директен билирубин: в норма; уробилиноген в урина – в норма; жлъчни
киселини в кръвта - 14μmol/l.; алкална фосфатаза – 174U/L. Предвид благоприятния
гестационен срок, pelvic score и лабораторните и анамнестични данни за акушерска
холестаза се взе решение за индукция на раждането с простагландинов гел.
Бременността завършва с нормално раждане в 37 г.с – ражда се жив, доносен плод от
женски пол с тегло 3230 гр., ръст - 49 см. Постпартални параклинични изследвания са
проведени три дни след раждането: ALAT – 52.0 U/l; ASAT – 31U/l; директен билирубин:
в норма; уробилиноген в урина – в норма; жлъчни киселини в кръвта - 14μmol/l.;
Алкална фосфатаза – 139U/L. Не съобщава за пруритус и на петия ден след раждането
се изписва в добро общо състояние, без субективни оплаквания.
Книгопис:
1. Lammert F, Marschall HU, Glantz A, Matern S. Intrahepatic cholestasis of pregnancy:
molecular pathogenesis, diagnosis and management. J Hepatol 2000;33:1012–1021.
2. Pusl T, Beuers U. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Orpha- net J Rare Dis
2007;2:26.
3. Geenes V, Williamson C. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. World J
Gastroenterol. 2009;15: 2049–2066.
4. Friedlaender P, Osler M. Icterus and pregnancy. Am J Obstet Gynecol.
1967;97:894–900.
5. Laatikainen T, Ikonen E. Serum bile acids in cholestasis of pregnancy. Obstet Gynecol.
1977;50: 313–318.
6. Fisk NM, Storey GN. Fetal outcome in obstetric cholestasis. Br J Obstet Gynaecol.
1988;95: 1137–1143.
7. Geenes V, Williamson C. Intrahepatic cholestasis of preg- nancy. World J
Gastroenterol 2009;15:2049—66.
8. Williamson C, Geenes V. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Gynecol.
2014;124:120–133.
9. Bacq Y, Sapey T, Bréchot MC, et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a French
prospective study. Hepatology. 1997;26:358–364.
10. Abu-Hayyeh S, Papacleovoulou G, Lövgren-Sand- blom A, et al. Intrahepatic
cholestasis of pregnancy levels of sulfated progesterone metabolites inhibit
farnesoid X receptor resulting in a cholestatic phenotype. Hepatology.
2013;57:716–726.
11. Kondrackiene J, Beuers U, Kupcinskas L. Effi- cacy and safety of ursodeoxycholic acid
versus cholestyramine in intrahepatic cholestasis of preg- nancy. Gastroenterology.
2005.
12. Brites D. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: changes in maternal-fetal bile acid
balance and improvement by ursodeoxy- cholic acid. Ann Hepatol 2002;1:20–28.
13. European Association for the Study of the Liver / Journal of Hepatology 51 (2009)
237–267
14. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Obstetric cholestasis: Green-top
guideline No. 43, 2011.
15. Palma J, Reyes H, Ribalta J, Hernandez I, Sandoval L, Almuna R, et al. Ursodeoxycholic
acid in the treatment of cholestasis of pregnancy: a randomized, double-blind study
controlled with placebo. J Hepatol 1997;27:1022–1028.
16. Williamson C, Hems LM, Goulis DG, Walker I, Chambers J, Donaldson O, et al. Clinical
outcome in a series of cases of obstetric cholestasis identified via a patient support
group. BJOG 2004;111:676–681.
17. Roncaglia N, Locatelli A, Arreghini A, Assi F, Cameroni I, Pezzullo JC, et al. A
randomised controlled trial of ursodeoxy- cholic acid and S-adenosyl-L-methionine in
the treatment of gestational cholestasis. BJOG 2004;111:17–21.
18. Puljic A, Kim E, Page J, Esakoff T, Shaffer B, LaCoursiere DY, Caughey AB. The risk of
infant and fetal death by each additional week of expectant management in
intrahepatic cholestasis of preg- nancy by gestational age. Am J Obstet Gynecol.
2015;212(5):667. e1-5.
19. Glantz A, Marschall HU, Mattsson LA. Intrahepatic cholestasis of pregnancy:
relationships between bile acid levels and fetal com- plication rates. Hepatology.
2004;40:467–74.
20. Ovadia C, Seed PT, Sklavounos A, et al. Association of adverse perinatal outcomes of
intrahepatic cholestasis of pregnancy with biochemical markers: results of aggregate
and individual patient data meta-analyses [published correction appears in Lancet.
2019 Mar 16;393(10176):1100]. Lancet. 2019;393(10174):899 909
21. Chappell LC, Bell JL, Smith A, et al. Ursodeoxycholic acid versus placebo in women
with intrahepatic cholestasis of preg- nancy (PITCHES): a randomized controlled trial.
The Lancet. 2019;394:849–60.
22. Saad, A.F., Pacheco, L.D., Chappell, L. et al. Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy:
Toward Improving Perinatal Outcome. Reprod. Sci. 29, 3100–3105 (2022).